Zielgerichtet behandeln – Ruxolitinib schließt therapeutische Lücke

Vitiligo (Weißfleckenkrankheit) ist eine behandlungsbedürftige chronische Autoimmunerkrankung der Haut, die mit einem hohen psychosozialen Leidensdruck assoziiert sein kann [1, 2]. Mit dem topischen Januskinase (JAK)-Inhibitor Ruxolitinib steht seit Mai 2023 die erste und einzige explizit zugelassene Therapie für die nichtsegmentale Vitiligo mit Gesichtsbeteiligung bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter ab 12 Jahren zur Verfügung [3]. In den beiden zulassungsrelevanten Studien TRuE-V1 und TRuE-V2 wurde eine schrittweise und anhaltende Repigmentierung der mit Ruxolitinib-Creme behandelten Vitiligoläsionen nachgewiesen [4]. Vitiligo ist eine behandlungsbedürftige chronische Autoimmunerkrankung der Haut, bei der es zu einem Pigmentierungsverlust mit nachfolgenden depigmentierten Hautflecken kommt [1]. Die Hauterscheinungen können die Betroffenen psychisch sehr belasten und das Alltagsleben erheblich beeinträchtigen [2]. Die Prävalenz der Vitiligo wird in Deutschland auf etwa 0,2% bis 0,8% geschätzt [5]. Unterschieden wird zwischen der segmentalen und der nichtsegmentalen Vitiligo. Beiden Subtypen liegen verschiedene pathophysiologische Mechanismen zugrunde. Die segmentale Vitiligo tritt typischerweise nur auf einer Körperhälfte auf, während bei der nichtsegmentalen Vitiligo Depigmentierungen beidseits an den Akren und im Gesicht auftreten können. Auch ein symmetrisches Verteilungsmuster der Hautläsionen ist möglich. Die nichtsegmentale Vitiligo, in deren Pathogenese der JAK-STATa-Signalweg eine wesentliche Rolle spielt, ist die häufigste Form der Vitiligo. Das Therapieziel bei Vitiligo ist das Erreichen und der Erhalt einer gleichmäßigen Repigmentierung. Bislang in Deutschland angewendete und für die Vitiligo nicht zugelassene Behandlungsansätze zeigen eine geringe Evidenz und sind, wie z.B. die Licht- oder Lasertherapie, teils sehr aufwendig [6–9]. Ruxolitinib: Überlegenheit bei fazialer Repigmentierungb Ruxolitinib (Opzelura®), ein topischer JAK-Inhibitor, ist die erste und einzige explizit zugelassene Therapie zur Behandlung der nichtsegmentalen Vitiligo mit Gesichtsbeteiligung bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter ab 12 Jahren [3]. Die Zulassung stützt sich auf die Daten der beiden doppelblinden, randomisierten klinischen Studien TRuE-V1 und TRuE-V2 (Topical Ruxolitinib Evaluation in Vitiligo Studies). In diesen Phase-III-Studien wurden Wirksamkeit und Sicherheit der Ruxolitinib-Creme im Vergleich zu einem Vehikel (wirkstofffreie Creme) bei insgesamt 674 Teilnehmenden mit nichtsegmentaler Vitiligo im Alter von 12 Jahren und älter untersucht. Nach 52 Wochen zeigte jede/jeder Zweite (52,6%) bei Anwendung der wirkstoffhaltigen Creme eine 75%-ige Verbesserung der fazialen Repigmentierung (F-VASI75; Abb. 1) [4]. Der primäre Studienendpunkt, das F-VASI75-Ansprechen in Woche 24, wurde von signifikant mehr Teilnehmenden unter Ruxolitinib als unter Vehikel (Placebo) erreicht (p<0,001, Abb. 1) [4, 10]. Die Repigmentierung der Hautareale erfolgte schrittweise (Abb. 2) [11]. Abb. 1: Phase-III-Studien TRuE-V1 und TRuE-V2: F-VASI75-Ansprechen mit Ruxolitinib-Creme versus Vehikel über 52 Wochen (modifiziert nach [4, 10]) Springer Medizin Verlag GmbH × Abb. 2: Patientin mit fazialer Repigmentierung über einen Zeitraum von 24 Wochen [11] Incyte Biosciences Germany GmbH × Weitere Studienergebnisse bei den mit Ruxolitinib-Creme behandelten Patientinnen und Patienten (Verumgruppe) waren: Nach 12 Wochen zeigten mehr als 25% der Patientinnen und Patienten ein schnelles F-VASI50-Ansprechen [4]. Nach einem Jahr wurde bei drei von vier Behandelten eine mindestens 50%-ige Verbesserung der fazialen Repigmentierung gegenüber Baseline dokumentiert (sekundärer Endpunkt) [4]. Nach einem Jahr erreichte jede/jeder Dritte eine mind. 90%-ige faziale Repigmentierung [4]. Nach einem Jahr erreichte jede/jeder zweite Behandelte eine mindestens 50%-ige Verbesserung der gesamten Körperpigmentierung (T-VASI50; sekundärer Endpunkt) [4]. Signifikant mehr Behandelte in der Verumgruppe bewerteten die Vitiligo nach 24 Wochen als „weniger wahrnehmbar“ oder „nicht mehr wahrnehmbar“ auf der Vitiligo Noticeability Scale (VNS) im Vergleich zur Vehikelgruppe (TRuE-V1 p<0,001; TRuE-V2 p=0,001) [4]. Wirkung auf mehreren Ebenen Ruxolitinib-Creme greift in den JAK-STAT-Signalweg ein, der maßgeblich an den pathogenetischen Prozessen der nichtsegmentalen Vitiligo beteiligt ist und führt über verschiedene Mechanismen zu einer schrittweisen und anhaltenden Repigmentierung der Haut: Ruxolitinib inhibiert die Interferon (IFN)-γ-induzierte JAK-STAT-Signalübertragung, indem es selektiv an die Januskinasen JAK1 und JAK2 bindet [3]. Auf diese Weise werden weniger Melanozyten-spezifische CD8+-T-Zellen angelockt, wodurch die Zerstörung der Melanozyten durch die spezifischen CD8+-T-Zellen vermindert und unterdrückt wird (Inhibition der Depigmentierung) [3, 12, 13]. Des Weiteren führt eine Migration melanozytärer Vorläuferzellen aus den Haarfollikeln sowie den Läsionsrändern der depigmentierten Areale zu einer schrittweisen Repigmentierung der Haut (Induktion der Repigmentierung) [12]. Durch die spezifische Bindung von Ruxolitinib an JAK1 wird die Signalübertragung durch Interleukin (IL)-15 inhibiert und es werden keine T-Gedächtniszellen aktiviert (Prävention von Schüben) [3, 14, 15]. Anwendung der Ruxolitinib-Creme im Alltag Gutes Sicherheitsprofil durch topische Applikation Die Behandlung der nichtsegmentalen Vitiligo mit Ruxolitinib-Creme ist evidenzbasiert mit guter Wirksamkeit bei gutem Sicherheitsprofil. Eine Überwachung der Laborwerte ist aufgrund der topischen Anwendung nicht erforderlich. Die Creme ist einfach anzuwenden und mit Sonnenschutz und Make-up kombinierbarc. Bei Ruxolitinib-Creme handelt es sich um eine leicht aufzutragende, nichtfettende Creme. Sie wird zweimal täglich auf die depigmentierten Hautbereiche in einer dünnen Schicht aufgetragen, maximal dürfen 10% der Körperoberfläche gleichzeitig behandelt werden (10% der Körperoberfläche entsprechen einer Fläche des Zehnfachen einer Handfläche mit den fünf Fingern) [3]. Zwischen zwei Anwendungen sollten mindestens acht Stunden liegen. Bei zusätzlichem Gebrauch von Sonnencreme oder Make-up sollte ein zeitlicher Abstand von zwei Stunden nach Anwendung der Ruxolitinib-Creme eingehalten werden [3]. Kaum Nebenwirkungen In den klinischen Studien zeigte Ruxolitinib-Creme ein günstiges Sicherheitsprofil mit wenigen behandlungsbedingten Studienabbrüchen [4, 10]. Die Therapie mit dem topischen JAK-Inhibitor wurde gut vertragen, Reaktionen am Applikationsort (Akne) traten bei lediglich 5,8% der Teilnehmenden auf und werden als einzige Nebenwirkung in der aktuellen Fachinformation aufgeführt [3, 4]. Die Überwachung der Laborwerte ist unter Therapie mit Ruxolitinib-Creme nicht erforderlich [3]: Durch die klinisch nicht relevante systemische Resorption des topischen JAK-Inhibitors treten die von den oralen JAK-Inhibitoren bekannten Sicherheitsprobleme nicht auf. a STAT=signal transducers and activators of transcription b im Vergleich zu der Anwendung eines Vehikels c Sonnenschutzmittel und Make-up dürfen frühestens zwei Stunden nach Anwendung der Ruxolitinib-Creme aufgetragen werden. Literatur Agarwal K et al., Dermatol Ther 2020, 33:e13215 Bergqvist C, Ezzedine K, Dermatology 2020, 236:571–592 Fachinformation Opzelura®, Stand: Juni 2023 Rosmarin D et al., N Engl J Med. 2022, 387:1445–1455 Mohr N et al., Clin Epidemiol 2021, 13:373–382 Bibeau K et al., DNA 40th Annual Convention 2022, Poster #7 Abdel-Malek ZA et al., Pigment Cell Melanoma Res 2020, 33:778–787 Eleftheriadou V et al., Br J Dermatol 2012, 167:804–814 Taieb A et al., Br J Dermatol 2013, 168:5–19 Rosmarin D et al., Lancet 2020, 396:110–120 Data on file (Incyte Biosciences International Sàrl) Birlea SA et al., Dermatol Clin 2017, 35:205–218 Strassner JP, Harris JE, Curr Opin Immunol 2016, 43:81–88 Chen X et al., Free Radic Biol Med 2019, 139:80-91 Nolz JC, Richer MJ, Mol Immunol 2021, 117:180-188 OPZELURA® 15mg/g Creme. Wirkstoff: Ruxolitinib (als Phosphat). Bevor Sie Opzelura® verschreiben, lesen Sie bitte die vollständige Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels). Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Ein Gramm der Creme enthält 15mg Ruxolitinib (als Phosphat). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Propylenglykol (E1520) 150mg/g der Creme, Cetylakohol (Ph.Eur.) 30mg/g der Creme, Stearylalkohol (Ph.Eur.) 17,5mg/g der Creme, Methyl-4-hydroxybenzoat (E218) 1mg/g der Creme, Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) 0,5mg/g der Creme, Butylhydroxytoluol (als Antioxidationsmittel in weißem Vaselin) (E321). Weitere sonstige Bestandteile: Dimethicon (E900), Natriumedetat (Ph.Eur.) (E385), Glycerolstearate SE, Macrogol, mittelkettige Triglyceride, dünnflüssiges Paraffin (E905), weißes Vaselin (E905), Phenoxyethanol (Ph.Eur.), Polysorbat 20 (E432), gereinigtes Wasser, Xanthangummi (E415). Anwendungsgebiete: Opzelura wird angewendet zur Behandlung von nichtsegmentaler Vitiligo mit Beteiligung des Gesichts bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter ab 12 Jahren. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Schwangerschaft und Stillzeit. Nebenwirkungen: Häufige Nebenwirkungen (≥1/100, <1/10): Akne an der Applikationsstelle. Verkaufsabgrenzung: Deutschland: Verschreibungspflichtig. Österreich: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Dermatika, Mittel zur Behandlung der atopischen Dermatitis, exklusive Corticosteroide, ATC-Code: D11AH09. Inhaber der Zulassung/pharmazeutischer Unternehmer: Incyte Biosciences Distribution B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Niederlande. Weitere Informationen: Ausführliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie Dosierung und Art/Dauer der Anwendung entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels). Stand: 05/2023 Impressum „Nichtsegmentale Vitiligo: Zielgerichtet behandeln – Ruxolitinib schließt therapeutische Lücke“ Literaturarbeit Bericht: Gudrun Girrbach, Hilden Artikel gedruckt in: Ästhetische Dermatologie & Kosmetologie 5/2023; hautnah dermatologie 6/2023 Mit freundlicher Unterstützung der Incyte Biosciences Germany GmbH, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Andrea Krahnert Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: Nichtsegmentale Vitiligo - Zielgerichtet behandeln – Ruxolitinib schließt therapeutische Lücke

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