Hintergrund und Ziel der Arbeit
Mittels präoperativer Radiotherapie konnten die lokalen Kontrollraten beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom („locally advanced rectal cancer“ [LARC]) verbessert werden. Bereits 2021 konnte im 3‑Jahres-Follow-up der RAPIDO-Studie mittels totaler neoadjuvanter Therapie („total neoadjuvant treatment“ [TNT]) eine Reduktion des krankheitsbezogenen Therapieversagens („disease-related treatment failure“ [DrTF]), basierend auf der Reduktion distanter Metastasierung (DM), demonstriert werden. Nun wurden im 5‑Jahres-Follow-up das lokoregionäre Therapieversagen („locoregional failure“ [LRF]) und das Überleben analysiert.
Patienten und Methoden
Die RAPIDO-Studie (Rectal Cancer And Pre-operative Induction Therapy Followed by Dedicated Operation) schloss im Zeitraum 2011–2016 920 Patienten mit LARC < 16 cm ab ano ein. Die Einschlusskriterien waren: cT4a/b, cN2, befallene laterale/extramesorektale Lymphknoten („lateral lymph nodes“ [LLN]), EMVI-Positivität oder CRM-Positivität. Es erfolgte eine 1:1-Randomisierung: experimenteller Arm (EXP, Kurzzeitradiotherapie [short-course radiotherapy, SCRT], 5 × 5 Gy, 6 Zyklen FOLFOX/9 Zyklen FOLFOX‑4, totale mesorektale Exzision [TME]) vs. Standardarm (STD, Langzeitradiochemotherapie [LZ-RCT], 25–28 × 1,8–2,0 Gy, Capecitabin, nach 8 ± 2 Wochen TME, postoperativ – je nach lokaler Praxis – 8 Zyklen CAPOX/12 Zyklen FOLFOX). Beim LRF wurden das frühe lokoregionäre Therapieversagen („early locoregional failure“ [eLRF]; wegen intendiertem Organerhalt nicht operierte Patienten wurden ausgenommen) und lokoregionäre Rezidive („locoregional recurrence“ [LRR]: lokoregionäre Rezidive nach R0- oder R1-Resektion) differenziert. Es wurden aktualisierte Ergebnisse für DrTF, DM und Gesamtüberleben berichtet.
Anzeige
Ergebnisse
Es konnten 906 Patienten in die Analyse einbezogen werden (EXP, n = 460, STD, n = 446). Events für LRF traten im EXP bei 54/460 Pat. (11,7%) und im STD bei 36/446 Pat. (8,1%) auf (p = 0,07). Ein Event für eLRF trat bei 20 Pat. auf (beide Arme, jeweils n = 10). Fernmetastasen zusätzlich zum eLRF traten bei 8/10 Pat. (EXP) bzw. 10/10 Pat. (STD) auf. Prädiktive Faktoren für eLRF (univariate Analyse, keine Signifikanz in multivariater Analyse) umfassten die Distanz ab ano, befallene LLN und EMVI-Positivität. Die Raten für LRR waren bei EXP-Behandlung höher als bei STD-Behandlung (44/431, 10,2% vs. 26/428, 6,1%, p = 0,027) mit zudem häufiger aufgebrochenem Mesorektum (9/44, 21% vs. 1/26, 4%, p = 0,048). Negative prognostische Faktoren bezüglich LRR (Cox-Regressionsanalyse) waren EXP-Behandlung, befallene LLN, histopathologische CRM-Positivität, Tumor-Deposits und ypN-Status. Beim Auftreten vorheriger/synchroner Fernmetastasen bei LRR zeigte sich kein Unterschied im EXP vs. STD (insgesamt 36/70 Pat., 52%). LRR traten bei EXP- vs. STD-Behandlung häufiger bei 3‑D-konformaler Radiotherapie (3-D-CRT, 11,6% vs. 6,0%, p = 0,016), nicht jedoch bei intensitätsmodulierter Radiotherapie/„volumetric modulated arc therapy“ (IMRT/VMAT, 6,3% vs. 6,2%, p = 0,96) auf. Die EXP-Behandlung war assoziiert mit besserem 5‑Jahres-DrTF (27,8% vs. 34,0%, p = 0,048) und einer Reduktion der Rate von DM (23,0% vs. 30,4%, p = 0,011). Beim 5‑Jahres-Gesamtüberleben nach LRF zeigte sich kein Unterschied (EXP, 81,7%, STD, 80,2%, p = 0,29).
Schlussfolgerung der Autoren
Durch die TNT mit SCRT und Konsolidierungschemotherapie wird – verglichen mit LZ-RCT mit Capecitabin – das Risiko von DrTF sowie das Risiko für DM im Langzeit-Follow-up effektiver adressiert. Die erhöhten LRR-Raten bei EXP-Behandlung erfordern eine Optimierung und Verfeinerung der radioonkologischen Protokolle im Rahmen der TNT.
Kommentar
Die Ergebnisse der RAPIDO-Studie zeigten im 3‑ und 5‑Jahres-Follow-up für Patienten mit LARC einen Vorteil bezüglich DrTF und DM [1, 2]. In 2021 wurde die TNT – mit SCRT oder LZ-RCT – als neue präferierte Therapieoption bewertet [1]. Die nun erhöhten LRR-Raten weisen darauf hin, dass die SCRT bei TNT für Patienten mit hohem Risiko nur eingeschränkt geeignet ist, um eine adäquate lokale Kontrolle zu erzielen. Daher ist die Optimierung lokaltherapeutischer Maßnahmen erforderlich.
LRR traten bei EXP-Behandlung häufiger bei 3‑D-CRT, nicht jedoch bei IMRT/VMAT auf. Die Autoren argumentierten, dass die bei IMRT/VMAT in jedem Fall erforderliche individuelle Zielvolumenkonturierung ursächlich sein könnte. Wee et al. berichteten 2018 in einer Metaanalyse/gepoolten Analyse, dass IMRT bei präoperativer Radiotherapie für LARC die Akuttoxizitäten relevant reduzierte [3]. Daher könnten auch höhere Toxizitätsraten und daraus resultierende reduzierte Therapiecompliance bei 3‑D-CRT die LRR erklären. Dies wurde von Dijkstra et al. aktuell nicht analysiert – zu Lebensqualität/Spättoxizitäten wurden die RAPIDO-Studienergebnisse bereits in 2022 berichtet [4]. Insgesamt zeigt dies den großen Stellenwert einer Radiotherapie mit hochpräziser Technik und individuell optimal angepasstem Zielvolumen für die onkologischen Ergebnisse bei TNT. IMRT/VMAT sollten standardmäßig verwendet werden. Zukünftige Fortschritte könnten mittels Online-Adaptiver-Radiotherapie erzielt werden. Erste Studien zeigen, dass hiermit weitere Verfeinerungen wie reduzierte Sicherheitssäume möglich sind [5].
Anzeige
Weiterhin wurden der prädiktive Charakter des LLN-Befalls hinsichtlich der LRR sowie die mögliche therapeutische Adressierung diskutiert. Ogura et al. berichteten 2019 in einer retrospektiven multizentrischen Studie reduzierte LLN-Rezidivraten nach LLN-Dissektion [6]. Angesichts der längeren Dauer und höheren Morbidität der Tumorresektion mit LLN-Dissektion wurde alternativ eine Dosisaufsättigung der LLN diskutiert. Allerdings können hier bisher nur retrospektive Studien mit geringer Pat.-Zahl als Evidenz genannt werden [7]. Der optimale Dosiskorridor für eine Aufsättigung wird in diesem Rahmen noch zu definieren sein. Hearn et al. fanden 2021 bei einer Metaanalyse (ohne spezifische Berücksichtigung der LLN) einen Vorteil durch Applikation von ≥ 54 Gy hinsichtlich der Raten pathologischer Komplettremissionen [8]. Insgesamt weist dies darauf hin, dass zukünftig eine gezielte Dosisaufsättigung von Primärtumor/befallenen Lymphknoten in Studienkonzepte integriert werden sollte.
Fazit
Bis 2021 war in Deutschland die 5‑FU-basierte LZ-RCT Standard bei präoperativer Therapie für LARC [1]. In 2021 wurde die TNT – entweder mittels SCRT analog der RAPIDO-Studie oder mittels LZ-RCT – als neue präferierte Therapieoption bewertet [1]. Die Langzeitergebnisse der RAPIDO-Studie zeigen jetzt erhöhte LRR-Raten mit SCRT [2]. Dies legt für die klinische Routine bereits eine vermehrte Integration der LZ-RCT in TNT-Konzepte – also gewissermaßen ein „Zurück in die Zukunft“ der LZ-RCT – nahe. Ein prospektiver Vergleich von SCRT und LZ-RCT bei TNT ist erforderlich – dies erfolgt in der ACO/ARO/AIO-18.1-Studie (NCT04246684; [9]). Hier wurden zusätzlich eine Optimierung der radioonkologischen Behandlung (Einsatz von IMRT/VMAT, gezielte Dosisaufsättigung ad 54 Gy) und die Watch-and-wait-Strategie integriert [9]. In der RAPIDO-Studie – ohne Watch-and-wait-Strategie – traten Fernmetastasen bei einem relevanten Anteil der Patienten mit LRF auf (eLRF, 18/20, 90%, LRR, 36/70, 52%). Fernandez et al. beschrieben das lokale Tumorrezidiv („local regrowth“) bei Watch-and-wait-Strategie als unabhängigen Risikofaktor für Fernmetastasen [10]. Dies weist für zukünftige Studien darauf hin, dass die Verfeinerung der lokalen Therapie mit dauerhaftem Erreichen einer klinischen Komplettremission auf mehreren Ebenen – insbesondere auch in Hinblick auf organerhaltende Konzepte – für optimale onkologische Ergebnisse von herausragender Bedeutung ist.
Marcus Edelmann, Stefan Rieken und Leif Hendrik Dröge, Göttingen
Interessenkonflikt
M. Edelmann, S. Rieken und L.H. Dröge geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbildungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das betreffende Material nicht unter der genannten Creative Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Materials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers einzuholen.
Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der Lizenzinformation auf http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de.
Hinweis des Verlags
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.