Aktuelle WHO-Klassifikation der oralen potenziell malignen Erkrankungen (OPMD)

Einen Überblick über die aktuelle WHO-Klassifikation der OPMD gibt Tab. 1 [1]. Dabei handelt es sich um eine Mischung aus klinisch-makroskopischen Veränderungen (z. B. Leukoplakie), Krankheitsbildern mit spezifischer Genese (z. B. submukosale Fibrose infolge von Betelnusskonsum), Erkrankungen unklarer Genese (z. B. oraler Lichen planus) und genetischen Syndromen. Allen OPMD gemeinsam ist ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung oraler Plattenepithelkarzinome. Hierbei sind einige Aspekte unter Expert:innen durchaus umstritten, allen voran die Rolle des oralen Lichen planus, der gemäß der aktuellen WHO-Klassifikation nicht in Kombination mit einer Epitheldysplasie diagnostiziert werden kann [2]. Warum sollten sich aber eine Erkrankung aus dem Spektrum der OPMD und die häufigste Vorläuferläsion oraler Plattenepithelkarzinome gegenseitig ausschließen? Weiter unten wird ausführlicher auf diese Problematik eingegangen.

Die orale Leukoplakie ist der häufigste Vertreter der OPMD mit einer globalen Prävalenz von 1–5 % [3]. Die weißliche Verfärbung der Schleimhaut (Abb. 1a) geht auf eine Verhornungsstörung des Epithels zurück. Erythro(leuko)plakien sind mit einer Prävalenz < 1 % seltener und entstehen durch Areale von atrophem Epithel, durch das die Blutgefäße der darunterliegenden Schleimhautschichten prominenter hindurchscheinen ([4]; Abb. 1b, c). Diese Veränderungen sind häufig bereits mit höhergradigen Dysplasien oder sogar schon mit Karzinomen assoziiert. Die maligne Transformationsrate aller Leukoplakien wird in der Literatur mit 1–3 % angegeben, sofern bereits eine Dysplasie vorliegt, mit ca. 12 % [5]. Neuere Schätzungen gehen von höheren Transformationsraten von bis zu 10–18 % aller Leukoplakien aus, da die Kriterien für die Epitheldysplasie erweitert wurden und wahrscheinlich die überwiegende Mehrzahl der Leukoplakien dysplastischen Veränderungen entspricht [6].

Nikotin- und Alkoholabusus sind etablierte Risikofaktoren [1]. Während der Betelnusskonsum in der westlichen Welt nahezu unbekannt ist, gehen bis zu 50 % aller oralen Plattenepithelkarzinome in Südostasien auf diese Ätiologie zurück. Tatsächlich konsumieren etwa 600 Mio. Menschen bzw. 10–20 % der Weltbevölkerung regelmäßig Betelnüsse, die nach Koffein, Alkohol und Tabak als vierthäufigste stimulierende Substanz gelten. Gemäß der aktuellen Literatur beträgt das Risiko einer Karzinomentwicklung nach chronischem Betelnussabusus 5,6–9,1 % [7, 8]. In der Mehrzahl der Fälle bleibt die Entwicklung oraler Plattenepithelkarzinome aber ohne nachvollziehbare Ätiopathogenese.

Neuerungen in der aktualisierten WHO-Klassifikation der OPMD sind begrenzt. So wird die chronische Candidiasis nicht mehr aufgeführt, da laut aktueller Literatur die Evidenz für einen Zusammenhang der Erkrankung mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von oralen Plattenepithelkarzinomen nicht mehr ausreichend erscheint. Auch die Syphilis wurde als OPMD gestrichen, da die syphilitische Leukoplakie (im Gegensatz zur Syphilis an sich) heutzutage kaum noch vorkommt [1].

Die Adenom-Karzinom-Sequenz bei kolorektalen Karzinomen suggeriert einen statischen und vorhersagbaren Ablauf von Ereignissen, die über eine progrediente Akkumulation genetischer Alterationen zur Krebsentstehung führen. Kolonkarzinome entstehen praktisch nie ohne makroskopisch sichtbare Vorläuferläsionen, die im Rahmen einer endoskopischen Untersuchung detektiert und entfernt werden können. In der Regel dauert die Krebsentstehung Jahre bis Jahrzehnte, und es ist bekannt, dass längst nicht alle Vorläuferläsionen auch tatsächlich in invasive Karzinome übergehen [9].

In der Mundhöhle unterscheidet sich die Karzinomentstehung von der im unteren Verdauungstrakt, da hier keineswegs sichtbare Vorläuferläsionen im Laufe der Krebsentwicklung ausgebildet werden müssen. Tumoren entstehen durch Veränderungen des Erbguts, sodass die ersten Schritte in der Krebsentwicklung immer genetischer Natur sind. Nur wenn diese Veränderungen im Genotyp auch zu einer Veränderung im Phänotyp der betroffenen Zellen führen, ist die Läsion makroskopisch (oder auch nur mikroskopisch) sichtbar. Häufig kommt es zu Ausreifungs- und Differenzierungsstörungen der Zellen (Dysplasie), die mit einer Verbreiterung oder Ausdünnung des Epithels, einer Architekturstörungen (z. B. verrukös) und/oder einer anomalen Verhornung (Leukoplakie) einhergehen können [1, 10].

Genetische Veränderungen bzw. Mutationen sind nicht zwangsläufig von Vorteil für eine Zelle. So sind mutierte Zellen häufig nicht überlebensfähig oder werden durch den programmierten Zelltod (sog. Apoptose) aussortiert. Andere Mutationen haben keinen größeren Einfluss auf die Proliferation oder Funktion der Zelle und bleiben damit wirkungs- und bedeutungslos. Kommt es hingegen zu einer Veränderung in der Differenzierung oder der Zellteilungsregulation, z. B. durch Aktivierung eines Onkogens oder Deaktivierung eines Tumorsuppressorgens, einer Zelle, kann sich hierdurch ein Selektionsvorteil ergeben. Die Zelle proliferiert stärker als die nichtmutierten und normalen Zellen, wobei es über die Zeit zur Entstehung weiterer Mutationen kommen kann, für die die gleichen Überlegungen gelten wie zuvor skizziert [11].

Wie es von der initialen Mutation mit möglicherweise nur minimalen Auswirkungen für die Zelle zur Entwicklung eines invasiven Karzinoms kommt, ist nicht bis ins letzte Detail geklärt; der Prozess ist aber weder statisch noch vorhersehbar. Die initialen Mutationen betreffen auch keineswegs immer die gleichen Gene oder chromosomalen Abschnitte; der Prozess ist hochdivers. Durch die initiierende Mutation kommt es zu einer zunächst klonalen Expansion der betroffenen Zellen innerhalb des Epithels. Über die Zeit entstehen zufällig weitere Mutationen in individuellen Zellen, sodass die Proliferation polyklonal wird (klonale Diversifikation). Sämtliche Klone stehen miteinander in Wechselwirkung und bestimmen die Dynamik des Prozesses.

Eine Theorie geht davon aus, dass immer der Klon oder die Klone mit dem höchsten Selektionsvorteil die gesamte Proliferation überwachsen und hierdurch andere Klone ablösen und auslöschen („survival of the fittest“, „linear evolution“) kann. Alternativ können sich viele Klone parallel und miteinander weiterentwickeln („branching evolution“). Ein Progress der Läsion setzt aber die Entwicklung von Selektionsvorteilen voraus, die als „selective sweeps“ bezeichnet werden (Theorie der „selective sweeps“; Abb. 2a; [11, 12]).

Die „Big-bang-Theorie“ auf der anderen Seite geht davon aus, dass sobald eine Läsion die erforderlichen „Driver-Mutationen“ für eine Karzinomentstehung akquiriert hat („big bang“), keine klonale Selektion erfolgt, sondern alle Klone parallel weiterbestehen (Abb. 2b). Einzelne Klone können dabei einen so verschwindend geringen Anteil an der polyklonalen Gesamtpopulation haben, dass sie mit konventionellen Sequenzieranalysen nicht detektierbar sind. Das Ausmaß der genetischen Heterogenität kann dadurch unterschätzt und die Rolle therapeutischer Targets, die mittels Next Generation Sequencing (NGS-Panels) nachgewiesen wurden, überschätzt werden, da therapieresistente Klone möglicherweise bereits bei Therapiebeginn vorhanden sind [13].

Da die meisten Karzinome für ihre Entstehung Monate bis Jahre benötigen, muss davon ausgegangen werden, dass Vorläuferläsionen über längere Zeitintervalle stabil bleiben. In dieser Zeit hat die Läsion einen optimalen Zustand bzw. einen „fitness peak“ erreicht, in dem neu hinzukommende Mutationen mehrheitlich negativ selektioniert werden (sog. „evolutionary stasis“; [11]). Ein Progress aus diesem Stadium heraus kann durch plötzlich und zufällig auftretende katastrophale genetische Ereignisse entstehen (z. B. Chromothripsis), die mehrheitlich die Folge von Segregationsfehlern während der Mitose sein dürften. Solche Veränderungen betreffen i. d. R. ganze (Arme von) Chromosomen und damit Tausende von Genen gleichzeitig [14, 15].

Eine normale und nichtvorgeschädigte Zelle sollte eine Apoptose und damit einen Zelltod induzieren können, sodass das Ereignis folgenlos bleibt. In einer vorgeschädigten Zelle einer Vorläuferläsion kann dieser Rettungsmechanismus aber inaktiviert sein und es resultieren ein Selektionsvorteil sowie eine zunehmende chromosomale Instabilität, die weitere Ereignisse dieser Art begünstigen kann. Man spricht von der Theorie des „punctuated equilibrium“, in der eine neoplastische Proliferation über längere Zeit stabil bleibt und sich durch plötzlich auftretende und zufällige Ereignisse weiterentwickelt. Das Ausmaß an genetischer Vorschädigung erhöht zwar die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten solcher Ereignisse, der Prozess bleibt insgesamt aber unvorhersehbar. Ferner sind weder spezifische Gene oder Signalwege alteriert noch existiert eine wiederkehrende Sequenz an genetischen Ereignissen, was die Entwicklung von prädiktiven Biomarkern erschwert bis unmöglich macht.

Wörtlich übersetzt definiert die aktuelle WHO-Klassifikation die orale Epitheldysplasie als ein Spektrum an architektonischen und zytologischen Epithelveränderungen infolge akkumulierender genetischer Alterationen, die für gewöhnlich mit OPMD und entsprechend einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen assoziiert sind [10].

Letztlich handelt es sich bei einer Dysplasie um eine Reifungs- und Differenzierungsstörung einer Zelle. Gemeinhin und so auch in der WHO-Klassifikation ist die Dysplasie morphologisch definiert, d. h. es müssen mikroskopisch objektivierbare Veränderungen vorliegen, um die Diagnose zu stellen. Bedingt sind diese histologisch sichtbaren Veränderungen aber genetisch, und es muss entsprechend davon ausgegangen werden, dass die genetischen Alterationen den morphologischen Veränderungen um unbestimmte Zeit vorausgehen. Es gibt also eine genetische Dysplasie, die in der Mehrzahl der Fälle in eine morphologische Dysplasie übergeht. Auf der anderen Seite kommen auch Karzinome vor, in deren Randbereich keine Dysplasie als Vorläuferläsion nachgewiesen werden kann. Zumindest in einem kleineren Teil ist daher davon auszugehen, dass Karzinome auch direkt und ohne vorherige Entwicklung einer morphologisch fassbaren Dysplasie entstehen können.

Einen Überblick über die morphologischen Kriterien der Epitheldysplasie gemäß der aktuellen WHO-Klassifikation gibt Tab. 2. Während traditionell immer auch zytologisch objektivierbare Kriterien vorliegen mussten, kommt den architekturellen Veränderungen in der aktualisierten Klassifikation ein wichtigerer Stellenwert zu. Eine Dysplasie kann nun auch ausschließlich aufgrund architektureller Veränderungen diagnostiziert werden, z. B. bei verrukösen Proliferationen, die häufig keine oder kaum zytologische Atypien aufweisen (Abb. 3a–c; [16]).

Die Gradierung von Epitheldysplasien in der Mundhöhle bleibt weiterhin schwierig und ist insbesondere in frühen bzw. gering ausgeprägten Stadien mit einer hohen Interobserver-Variabilität assoziiert. In der Mundhöhle wird gemäß der aktuellen WHO-Klassifikation an einem 3‑gradigen System festgehalten (geringe, mäßige, schwere Dysplasie) während man sich im Larynx auf ein 2‑gradiges Schema („low grade“ und „high grade“) festgelegt hat. Letztlich wird beim Larynx aber einfach die geringe als „Low-grade-Dysplasie“ und die mäßige und schwere als „High-grade-Dysplasie“ subsumiert. Verschiedene Studien haben versucht, die Dysplasiegradierung zu objektivieren und auch in der Mundhöhle auf „low grade“ und „high grade“ zu beschränken (z. B. 4 architektonische und 5 zytologische Kriterien als Cut-off), sämtliche Vorschläge haben sich bislang aber nicht durchsetzen können [16, 17].

Molekularen Untersuchungen zufolge unterscheiden sich die Signalwegveränderungen von Epitheldysplasien und Plattenepithelkarzinomen deutlich voneinander. So konnten Makarev et al. [18] in einer aufwendigen Studie zeigen, dass zwar 20 von 86 Epitheldysplasien ähnliche molekulare Veränderungen wie Plattenepithelkarzinome aufwiesen, sich innerhalb von 6 Jahren Beobachtungszeit aber nur in 7 Fällen auch tatsächlich Karzinome entwickelten. Auf der anderen Seite entwickelten sich aus 28 Dysplasien Karzinome, ohne dass karzinomtypische Signalwegalterationen nachweisbar waren. Eine In-silico-Analyse konnte ferner aufzeigen, dass die meisten onkogenen Signalwegveränderungen in Dysplasien (noch) unterdrückt und herunterreguliert werden, mit Ausnahme der Apoptoseregulation. Die Autoren schließen daraus, dass sich Karzinome zwar bevorzugt in, aber nicht zwingend unmittelbar aus dysplastischem Epithel entwickeln [18]. Eine Epitheldysplasie scheint daher günstige(re) Bedingungen (bzw. einen guten Nährboden) für die Entwicklung eines Karzinoms zu schaffen. Zaini et al. [19] konnten zeigen, dass chromosomale Aberrationen auch innerhalb einer Dysplasie nur in einzelnen Zellen und Zellgruppen vorkommen, und belegen damit ein inhomogenes molekulares Bild auch auf einzelzellulärer Ebene. Die Studie wies weiterhin nach, dass Epitheldysplasien mit diploidem (regelrechtem) Chromosomensatz ein deutlich niedrigeres Progressionsrisiko aufwiesen als solche mit chromosomaler Aneuploidie.

Bislang gibt es keine immunhistochemischen oder molekularen Marker, die die Diagnose oder Gradierung von Epitheldysplasien unterstützen oder objektivieren könnten. In Anbetracht der komplexen, uneinheitlichen und unvorhersehbaren Pathogenese dürfte eine zeitnahe Entwicklung solcher Marker auch eher unwahrscheinlich sein. Eine Aneuploidie (anomaler Chromosomensatz in einer Zelle) ist ein unspezifisches Maß für chromosomale Instabilität und dürfte in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle in unterschiedlichen Stadien der Karzinomentstehung auftreten. Es bleibt wichtig zu betonen, dass hierbei keineswegs spezifische oder wiederkehrende Signalwege alteriert sind, sodass diese nicht selektiv bestimmt und als prognostischer und/oder prädiktiver Marker verwendet werden können.

Es gibt aber einzelne Studien, die chromosomale Instabilität und auch genomweite Heterozygositätsverluste) mit dem Progressionsrisiko in Dysplasien korrelieren konnten. Zum heutigen Zeitpunkt handelt es sich hierbei jedoch um rein experimentelle Ansätze, die nicht routinemäßig in der Pathologie angeboten werden. Aufgrund der technisch anspruchsvollen Methodik wie auch des häufig nur geringen Biopsatvolumens ist fraglich, ob solche Tests in der Standarddiagnostik in absehbarer Zeit möglich sein werden [20].

Der orale Lichen planus (OLP) ist definiert als chronisch-entzündliche Erkrankung unklarer Ätiologie mit undulierendem Verlauf, die sich in Form von weißlichen und retikulären Schleimhautveränderungen, typischerweise bilateral und symmetrisch, präsentiert (Abb. 1d). Atrophe, erosive, ulzerierende und plaqueartige Veränderungen sowie eine desquamative Gingivitis gehören ebenfalls zum Spektrum der Erkrankung (Abb. 1e). Für die Diagnose gibt es eine Reihe von klinischen und histologischen Kriterien, über die Tab. 3 eine Übersicht verschafft (Abb. 3d; [21]). Von zentraler Bedeutung ist zu betonen, dass ein OLP keinesfalls rein histologisch diagnostiziert werden darf, sondern immer eine klinische Korrelation erfordert und damit eine Vereinbarkeitsdiagnose darstellt. Der Grund dafür ist, dass eine ganze Reihe von unterschiedlichen Ätiologien histomorphologisch sehr ähnliche bis praktisch identische Veränderungen hervorrufen kann, da wie überall im Organismus Gewebe nur eingeschränkte Möglichkeiten aufweisen, auf unterschiedliche Stimuli morphologisch bzw. phänotypisch zu „reagieren“ [21, 22].

Im Wesentlichen gilt es, zwei Krankheitsbilder vom OLP abzugrenzen. Auf der einen Seite wird der Begriff der oralen lichenoiden Läsion (OLL) als Sammelbezeichnung für alle Veränderungen verwendet, die sich bei bekannter oder unbekannter Ätiologie histologisch wie ein OLP darstellen können. Hierzu zählen u. a. Arzneimittelunverträglichkeiten, Nahrungsmittelallergien, Reaktionen auf Amalgam, chronische Lebererkrankungen, Diabetes mellitus und Hypertonie [21, 22]. Auf der anderen Seite zeigen 40–60 % aller Epitheldysplasien ein lichenoides entzündliches Begleitinfiltrat, das einen OLP simulieren kann [23]. In der Literatur vermischen sich die unterschiedlichen Ätiologien, was unbedingt zu vermeiden ist und dazu geführt hat, dass der OLP wahrscheinlich fälschlicherweise als OPMD angesehen wurde bzw. wird, da die WHO-Klassifikation auf der in der Literatur publizierten Datenlage basiert. Das Risiko für eine Karzinomentwicklung bei vorbestehendem OLP liegt gemäß Literatur zwischen 0 % und 5,4 % (0,9–1,4 % in Metaanalysen) und dürfte deutlich näher bei 0 % liegen, als die Literatur den Anschein vermittelt [23].

Die Mehrzahl der international anerkannten Expert:innen und auch die aktuelle WHO-Klassifikation bezeichnen OLP und Epitheldysplasie als sich gegenseitig ausschließende Diagnosen. Empfohlen wird folgende Terminologie:

Die aktuelle WHO-Klassifikation definiert die proliferative verruköse Leukoplakie (PVL) als klinisch-pathologische Variante einer oralen Leukoplakie, die multifokal, persistierend und progressiv auftritt und mit einer hohen Rate an Rezidiven und maligner Transformation einhergeht [24].

Die PVL ist damit eine weitere Erkrankung, die nicht allein histopathologisch, sondern nur im klinischen Kontext diagnostiziert werden kann. Betroffen sind i. d. R. Frauen über dem 60. Lebensjahr; die maligne Transformationsrate wird mit > 70 % angegeben. Die Ätiologie ist unbekannt, Nikotin- und Alkoholabusus spielen offenbar keine Rolle. Ein charakteristisches Merkmal der PVL ist die Diskrepanz zwischen klinischem und histopathologischem Befund. Während klinisch meist ausgedehnte und malignitätssuspekte Veränderungen vorliegen (Abb. 1f), findet sich histologisch häufig nur eine ausgeprägte und verrukös imponierende Verhornungsstörung, i. d. R. ohne zytologische Atypien. Im Falle einer kleinen Biopsie und ohne klinischen Kontext wird der Befund daher mikroskopisch oft unterschätzt, und die PVL ist daher ein gutes Beispiel dafür, dass auch rein architekturelle Veränderungen für die Diagnose einer Dysplasie ausreichen können [25, 26].

Die Terminologie ist uneinheitlich und sowohl für Patholog:innen wie auch für Kliniker:innen verwirrend. Häufig wird von einer verrukösen Hyperplasie gesprochen, wenn die Läsion über das Niveau der normalen und angrenzenden Schleimhaut hinausreicht und dabei eine ausgeprägt verbreiterte Hornschicht erkennen lässt. Der Begriff ist aber falsch gewählt, da eine Hyperplasie eine reaktive Vermehrung von Zellen suggeriert und hier ein dysplastischer bzw. neoplastischer Prozess vorliegt. Atypische verruköse Proliferation und verruköse Dysplasie sind daher besser geeignete Begriffe und sollten verwendet werden, um das Rezidiv- und Progressionsrisiko nicht zu unterschätzen. In der überwiegenden Mehrzahl der Fälle zeigen PVL-assoziierte Veränderungen ein dichtes, lichenoides Begleitinfiltrat (Abb. 3e).

Klinisch werden vier Stadien unterschieden:

Sobald sich die Läsion unter das Niveau der Basalmembran der benachbarten Mukosa absenkt, spricht man von einem verrukösen Plattenepithelkarzinom, das wie auch die verruköse Dysplasie kaum zytologische Atypien aufweist (Abb. 3f). Diese Tumoren sind hochdifferenziert und wachsen mit einer breiten und plumpen Infiltrationsfront in die Tiefe. Charakteristischerweise haben sie eine exzellente Prognose und infiltrieren für gewöhnlich keine Lymph- oder Blutgefäße. In etwa 20 % der Fälle kommen allerdings Mischformen mit konventionellen Plattenepithelkarzinomen vor, die, sofern der konventionelle Anteil nicht ≤ 2 mm ausmacht, prognostisch gewöhnlichen Plattenepithelkarzinomen gleichen. Die Diagnose eines verrukösen Karzinoms kann daher nur am Resektat gestellt werden, da bioptisch eine konventionelle Plattenepithelkarzinomkomponente verpasst werden kann [24, 27, 28].